УДК 591.139

Л. М. Лобанок, Н. Г. СоловьЁва 

РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В регуляции сосудистых реакций на стимуляцию адренергических рецепторов: ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ

Институт радиобиологии НАН Беларуси, Минск

Интерес исследователей к проблеме возрастных изменений функционального состояния артериальных сосудов обусловлен несколькими причинами. Во-первых, возрастные изменения в сосудистой системе определяют в значительной степени нарушения функций в других органах и тканях. Во-вторых, патогенез заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые являются одной из основных причин смертности, тесно связан с возрастной эволюцией сосудов. Существенная роль в механизмах регуляции сосудистого тонуса принадлежит эндотелию, который высвобождает различные вазоактивные вещества констрикторной и дилататорной природы: NO, простациклин, эндотелин, серотонин и другие [1]. В последнее время все большее внимание к себе привлекает эндотелиальный NO. Монооксид азота (NO), являясь широко распространенным медиатором сложной клеточной взаимосвязи в различных функциональных системах, может вовлекаться в патогенез артериальной гипертензии, ишемии и атеросклероза [2, 3]. Количество NO, высвобождаемого эндотелиоцитами, может изменяться в результате модификации активности ферментного каскада его синтеза, либо за счет изменения интенсивности его инактивации. Наиболее сильными инактиваторами NO выступают супероксидные радикалы (супероксиданион, перекись водорода, гидроксильный радикал) [4]. На разных этапах онтогенеза количество свободных радикалов различно и с возрастом повышается, приводя к увеличению степени свободно-радикальных повреждений [5, 6].
Целью данного исследования являлось изучение возрастных особенностей NO-опосредованных регуляторных влияний эндотелия на состояние артериального тонуса.
Материалы и методы исследования. Исследования выполнены на 30 беспородных белых крысах-самках трех возрастных групп: молодых (одномесячных), зрелых (6-месячных) и старых (24-месячных). Объектом исследований являлись кольцевые сегменты нисходящей части грудной аорты. Для изучения роли эндотелия в функциональной модификации активности артериальных сосудов исследования проводились на изолированных сосудистых препаратах с интактным эндотелием и деэндотелизованных. При приготовлении препаратов использовали классический метод работы с изолированными сосудами Furchgott в нашей модификации [7]. 
Изучали сократительные и дилататорные реакции изолированных сегментов грудной аорты при стимуляции -адренергических и -адренергических рецепторов эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток (ГМК) агонистами в возрастающих концентрациях: норадреналином (НА, 10-10 – 510-7 моль/л), фенилэфрином (ФЭ, 10-9 – 10-5 моль/л) и изопротеренолом (Изо, 10-8 – 10-5 моль/л). Для характеристики биомеханической активности сосудистых препаратов регистрировали и рассчитывали: развиваемую изолированными сегментами с интактным эндотелием и деэндотелизованными силу изометрического сокращения при действии вазоконстрикторов (мг); величину ингибирующего влияния эндотелия на сокращения ГМК как разницу силы сокращения интактных и деэндотелизованных сегментов в процентах от силы сокращения препаратов без эндотелия (%); индуцируемое вазодилататором расслабление сосудистых препаратов в процентах от силы их сокращения при действии ФЭ в концентрации 10-5 моль/л (%); величину модифицирующего влияния эндотелия на опосредованную -адренорецепторами вазодилатацию как разницу расслабления интактных и деэндотелизованных сегментов в процентах от силы сокращения препаратов с эндотелием (%); максимальную реакцию изолированных сегментов аорты на действие агонистов (Rmax, мг; %) и концентрацию, вызывающую полумаксимальный эффект (EC50, нмоль/л), с помощью  программы ENZPACK.
Обработка полученных показателей проводилась на ПЭВМ методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стъюдента. Экспериментальные результаты выражали в виде среднего арифметического (Х) + стандартная ошибка среднего арифметического (Sх) – Х+Sх.
Результаты и их обсуждение. Вазоактивные эффекты НА, одного из основных медиаторов симпатоадреналовой системы, представляют собой сумму констрикторных и дилататорных реакций сосудов. Первые опосредуются активацией 1-адренорецепторов ГМК, последние – 2-адренорецепторов эндотелия, -адренорецепторов ГМК и, возможно, эндотелия [8]. Для определения роли каждого из вышеотмеченных компонентов, изучали реакции аорты на действие специфических агонистов ФЭ и Изо.
Во всех исследуемых возрастных группах НА и ФЭ вызывали развитие доза-зависимых сократительных реакций. Отмечена более высокая чувствительность деэндотелизованных сегментов к НА: минимальная эффективная концентрация агониста, вызывающая сократительные реакции, составила на интактных препаратах 510-9 моль/л, а на  деэндотелизованных – 110-9 моль/л. Чувствительность интактных и деэндотелизованных препаратов к действию ФЭ не различалась. В то же время деэндотелизация вызывала усиление максимальных сократительных эффектов как НА, так и ФЭ (рис.1, рис.2). Следовательно, сосудистый эндотелий оказывает существенное влияние на состояние артериального тонуса во всех возрастных группах. 
Возрастное развитие приводит к снижению реактивности аорты с интактным эндотелием на действие НА: сила сокращения у зрелых крыс во всем диапазоне концентраций агониста была меньше, чем у молодых (рис. 1А). Однако не было выявлено изменений в чувствительности этих сегментов аорты к данному агонисту: ЕС50 молодых и зрелых крыс были сходны. В процессе старения организма изменяются нервные и гуморальные влияния на сосудистое русло, спонтанная электрическая активность сосудистых ГМК и чувствительность их рецепторного аппарата [9, 10]. На фоне таких процессов происходят изменения реакций сосудов к действию медиаторов и гормонов. У старых крыс в отличие от зрелых отмечено существенное усиление вазоконстрикторных эффектов НА (рис. 1А). 
При стимуляции  1-адренергических рецепторов ФЭ отмечалось снижение сократительных реакций сосудистых препаратов с интактным эндотелием зрелых и старых животных по сравнению с молодыми только при действии агониста в низких концентрациях. По мере увеличения содержания ФЭ в растворе сила сокращения аорты зрелых и старых крыс возрастала в большей степени, чем у молодых (рис. 2А). ЕС50 составила у одномесячных 119.0+35.1, у 6-месячных 243.0+42.2 и у 24-месячных 260.0+47.1 нмоль/л; Rmax – 732.0+36.2, 839.0+38.5 и 937.0+33.0 мг, соответственно (Р<0.05), что свидетельствует о более высокой чувствительности 1-адренергических рецепторов к ФЭ и их низкой плотности в аорте молодых крыс. 
После деэндотелизации сосудистых сегментов онтогенетические особенности эффектов НА имели следующий характер: максимальный сократительный ответ препаратов аорты зрелых и старых крыс значительно превышал таковой у молодых (рис. 1Б). Динамика развития сократительных реакций деэндотелизованных препаратов аорты этих возрастных групп была различна. Усиление констрикторных эффектов НА у зрелых крыс наблюдалось во всем диапазоне концентраций агониста, тогда как у старых животных сократительные ответы на действие НА существенно превышали таковые молодых особей только при высоких концентрациях агониста. Статистически достоверные различия в силе сокращения сосудистых препаратов без эндотелия молодых и зрелых животных были отмечены лишь при действии высоких концентраций НА (10-7 – 510-7 моль/л) (рис. 1Б). Можно предположить, что по мере развития происходит увеличение прежде всего плотности, а не чувствительности -адренергических рецепторных структур ГМК.
Сходные результаты были получены и при воздействии ФЭ: в то время как ЕС50 на деэндотелизованных сегментах молодых и зрелых крыс не различались – 92.8+30.7 и 136.0+24.1 нмоль/л, соответственно, Rmax увеличивались и составили 1120.0+30.5 и 1320.0+35.9 мг, соответственно (Р<0.05). При старении организма также отмечено увеличение плотности 1-адренергических рецепторов: показатель Rmax у старых животных превышал таковые у зрелых и молодых особей и составил 1410.0+39.1 мг. В силу этого вазоконстрикторные реакции деэндотелизованных препаратов аорты 24-месячных крыс при действии ФЭ в высоких концентрациях были усилены (рис. 2Б). 
Онтогенетические особенности функциональных ответов аорты на действие вазоконстрикторов определяются изменениями, с одной стороны, чувствительности и/или плотности -адренергических структур эндотелиальных и гладкомышечных клеток аорты, с другой – ингибирующих влияний эндотелия [11, 12]. Сократительный ответ изолированных деэндотелизованных сегментов аорты на НА является следствием стимуляции 1-адренергических рецепторов ГМК. На сосудистом эндотелии находятся 2- и -адренорецепторы, стимуляция которых НА приводит к высвобождению из эндотелиоцитов эндотелий-опосредованного фактора релаксации, идентифицированного как монооксид азота (NO) [13]. Эндотелиальный NO, благодаря высокой проницаемости через плазматическую и внутриклеточные мембраны, свободно диффундирует к сосудистым ГМК и ингибирует их сокращение за счет вызываемой им релаксации. Последняя реализуется через активацию гуанилатциклазы и повышение концентрации внутриклеточного цГМФ в клетках мишенях [1, 14, 15]. Кроме того, эндотелиальный NO может высвобождаться и без стимуляции рецепторов на поверхности эндотелиоцитов различными нейрональными медиаторами – базальный синтез релаксирующего фактора. Косвенным критерием эндотелий-зависимой дилататорной компоненты сосудистых эффектов НА является величина ингибирующего влияния эндотелия на сократительные реакции. Существуют различия в чувствительности -адренергических рецепторов к действию их неспецифических агонистов: при низких концентрациях НА в основном стимулируются 2-адренорецепторы, а при более высоких – 1-адренорецепторы. Таким образом, при действии низких концентраций НА основная роль принадлежит рецептор-опосредованному высвобождению NO (через 2-адренорецепторы), а при более высоких – базальной секреции NO. При стимуляции 1-адренорецепторов специфическим агонистом ФЭ ингибирующее влияние эндотелия определяется базальным высвобождением NO [8].
Исходя из данных представлений, можно предположить, что по мере возрастного развития наибольшему изменению подвергается базальное высвобождение NO, в то время как интенсивность рецептор-опосредованного высвобождения NO существенно не изменяется: величина ингибирующего влияния эндотелия на сократительные реакции ГМК у одномесячных крыс при концентрации 510-9 моль/л НА в физиологическом растворе была ниже, чем у 6-месячных особей только на 9%, а при концентрации 510-7 моль/л – на  38% (табл. 1). Усиление базального синтеза NO у зрелых крыс подтверждается результатами, полученными при оценке ингибирующего влияния эндотелия при стимуляции 1-адренергических рецепторов ФЭ (табл. 1). Возможная причина этого – различия у молодых и зрелых животных в концентрации половых гормонов, способных увеличивать количество м-РНК для синтеза NO. Установлено, что введение женского полового гормона 17-эстрадиола повышает внутриклеточную концентрацию свободного кальция в сосудистых эндотелиальных клетках, тем самым увеличивая  Са2+-зависимую  активность NO-синтазы, и как следствие этого, концентрацию NO в различных тканях [16]. Эстроген является активным не только в отношении эндотелия, но и сосудистых ГМК. Показано, что 17-эстрадиол in vitro может вызывать как эндотелий-зависимое расслабление изолированных коронарных артерий, непосредственно стимулируя синтез/высвобождение простациклина и NO,         так и прямое ингибирующее действие на ГМК за  счет  блокады  кальциевых 

Рис.1. Возрастная динамика сократительных реакций изолированных сегментов грудной аорты с интактным эндотелием (А) и деэндотелизованных (Б) при действии норадреналина (НА)
По оси ординат: – сила сокращения, мг; по оси абсцисс: – отрицательный логарифм концентрации агониста.
Здесь и далее : * – различия функциональных ответов достоверны по отношению к таковым молодых крыс; ^ – различия достоверны по отношению к таковым зрелых крыс (Р<0.05).			

Рис.2. Возрастная динамика сократительных реакций изолированных сегментов грудной аорты с интактным эндотелием (А) и деэндотелизованных (Б) на стимуляцию 1-адренергических рецепторов фенилэфрином (ФЭ)  
Обозначения как на рис. 1.

Рис.3. Возрастная динамика дилататорных реакций изолированных сегментов грудной аорты с интактным эндотелием (А) и деэндотелизованных (Б) при стимуляции -адренергических рецепторов изопротеренолом (Изо)
По оси ординат: – величина расслабления, %; по оси абсцисс: – отрицательный логарифм концентрации Изо

Т а б л и ц а  1. Модифицирующие влияния эндотелия на сосудистые реакции аорты при действии                    норадреналина, фенилэфрина и изопротеренола  (%)

	Концентрация агониста (моль/л)	
Возраст	Норадреналин	
	510-9	110-8	510-8	110-7	510-7	
молодые	78.12.7	72.33.1	48.22.4	43.32.3	31.92.0	
зрелые	85.62.4	79.82.8*	59.72.7*	53.41.9*	50.82.1*	
старые	71.62.1*^	65.72.5^	50.32.0^	46.92.2^	37.72.2^	
	Фенилэфрин	
	110-8	110-7	110-6	110-5	
молодые	61.53.4	43.52.8	37.01.9	30.82.2	
зрелые	70.72.2*	51.72.0*	44.92.8*	38.22.4*	
старые	66.52.7	46.62.4	37.82.1^	32.91.7^	
	Изопротеренол	
	110-7	110-6	110-5	
молодые	68.33.3	58.22.9	45.53.7	
зрелые	69.53.7	61.92.9	49.62.9	
старые	70.12.9	61.53.6	50.62.1	
Примечание: * - различия достоверны по отношению к показателям молодых крыс; 
                               ^ - различия достоверны по отношению к показателям зрелых крыс.

каналов. Кроме того, эстроген оказывает влияние на миграционные и пролиферативные процессы, происходящие в ГМК [16]. Таким образом, сосудистые эффекты эстрогена, опосредованные непосредственным влиянием его на сосудистую стенку и на липопротеиновый метаболизм, составляют защитный механизм сосудистой системы от чрезмерных констрикторных влияний. Возможно, именно в связи с этим, терапия эстрадиолом женщин в постменопаузный период снижает риск коронарной патологии, а отсутствие этого гормона объясняет более высокие показатели сердечно-сосудистой патологии у мужчин по сравнению с женщинами [17].
У старых крыс по сравнению со зрелыми значительно ослаблялось  как базальное, так и рецептор-стимулируемое высвобождение эндотелиального NO: показатели ингибирующего влияния эндотелия на сократимость ГМК при стимуляции -адренергических рецепторов НА и ФЭ были снижены (табл. 1). При сравнении показателей ингибирующего влияния эндотелия старых и молодых крыс при действии НА у первых также отмечается снижение рецептор-опосредованного высвобождения NO. Данные изменения реактивности аорты, очевидно, связаны, во-первых, с возрастной модификацией эндотелиальных функциональных маркеров, вовлекаемых в регуляцию сосудистого тонуса, в частности, изменением активности L-аргинин/NO системы. Согласно B. van der Loo (2000) при старении сохраняется высокая активность и экспрессия конститутивной эндотелиальной NO-синтазы, однако общий уровень высвобождения NO значительно снижен. Данный факт объясняется тем, что в старом организме значительно повышен уровень свободных радикалов, которые в свою очередь и инактивируют NO [4]. Однако другими авторами показано, что функциональные нарушения аорты в старости связаны со снижением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и активности супероксиддисмутазы. При этом интерес вызывает и тот факт, что в целом активность NO-синтаз в аорте выше, чем в легких [18]. Во-вторых, с возрастной альтерацией специфических -адренергических рецепторных структур: при старении значительно снижаются функциональные возможности 2-адренорецепторов, вовлекающихся в рецептор-стимулируемый синтез/высвобождение NO [8]. Кроме того, возрастным изменениям подвергаются и сами структурные элементы сосудистой стенки: увеличивается число некротических клеток, возникают синпласты крупных эндотелиоцитов, в зонах некроза повышается проницаемость для белков [19]. 
Значительный вклад эндотелий вносит в модификацию сосудистых реакций не только при стимуляции -адренергических рецепторов, но и -адренергических. Известно, что вазодилататорный эффект Изо в грудной аорте крыс включает две компоненты – эндотелий-независимую и эндотелий-зависимую [8, 20]. Последняя запускается за счет активации эндотелиальных -адренорецепторов и приводит к NO синтезу/высвобождению, или за счет совместного действия -адренорецепторов ГМК и базального высвобождения NO [20–22]. Таким образом, дисфункция эндотелия может выступать одной из причин возникновения нарушений -адренергической вазорелаксации. 
Действие Изо, специфического агониста -адренорецепторов, приводило к доза-зависимому расслаблению препаратов аорты с интактным эндотелием и деэндотелизованных во всех возрастных группах (рис. 3). Удаление эндотелиального слоя вызывало существенное уменьшение расслабления препаратов, свидетельствуя о модифицирующем влиянии эндотелия на величину -адреноргических реакций (рис. 3Б). Полученные данные согласуются с результатами других исследований (деэндотелизация, введение метиленового синего, гемоглобина и L-NAME), показавших, что эндотелий-зависимая NO/цГМФ система может быть активирована стимуляцией -адренорецепторов [21, 23, 24].
Что касается механизмов возрастной модификации вазодилататорных эффектов Изо, то показано, что на ранних этапах онтогенеза не происходит существенных изменений чувствительности -адренорецепторов аорты к данному агонисту. Так, ЕС50 на интактных и деэндотелизованных сосудистых препаратах молодых и зрелых крыс не различались. Однако Rmax сегментов с интактным эндотелием у 6-месячных крыс превышала таковую у одномесячных – 74.7+2.9 и 66.6+2.5%, соответственно, а Rmax деэндотелизованных препаратов в этих возрастных группах не различались – 42.3+2.5 и 41.8+2.3%, соответственно (Р<0.05). Очевидно, в период возрастного развития происходит рост плотности эндотелиальных -адренорецепторов, а не ГМК. Данный факт может служить одной из причин отмеченного снижения констрикторных реакций интактных препаратов аорты зрелых крыс при действии НА по сравнению с молодыми особями. У старых животных, напротив, отмечалось значительное ослабление вазодилатации (рис. 3). При этом выявлено снижение как чувствительности -адренорецепторов к агонисту, так и максимальной реакции сосудов на их стимуляцию. Кроме того, одной из причин возрастного ослабления вазодилататорных эффектов Изо может выступать угнетение функциональной роли стимулирующих ГТФ-связывающих белков, а именно снижение активности каталитической единицы аденилатциклазы, наблюдаемое при старении [25]. 
Модифицирующее влияние эндотелия на расслабление сосудистых сегментов при действии Изо во всех возрастных группах было сопоставимо (табл. 1). Таким образом, можно предположить, что возраст не оказывает существенного влияния на NO-зависимую компоненту -адренорецепторного расслабления. Наши данные согласуются с результатами, полученными А. van der Zupp (2000), согласно которым блокада синтеза NO L-NMMA приводит на препаратах аорты зрелых и старых крыс к равному ослаблению вазодилататорных эффектов Изо, свидетельствуя о том, что NO вовлекается в ответ на действие Изо, но данная компонента не является основной причиной возрастных различий реакций сосудов на стимуляцию -адренорецепторов [26]. Вместе с тем, другие авторы считают, что нарушения функциональных ответов на действие ацетилхолина и Изо при старении скорее связаны с возрастными изменениями в эндотелии, чем в ГМК [27]. Показано также, что возрастное снижение Изо-индуцированного расслабления в аорте после предварительного сокращения КCl, намного выше, чем после сокращения ФЭ, т. е. с возрастом возможно усиление роли калиевых-каналов [28]. В целом, можно заключить, что реакции сосудов на стимуляцию -адренорецепторов многофакторные и включают в себя: NO-зависимый путь, который не изменяется с возрастом; эндотелий-независимый, опосредованный цАМФ, который ослабевает с возрастом;  и третий, очевидно, эндотелий-зависимый, включающий калиевые-каналы и усиливающийся с возрастом.  
Таким образом, на ранних стадиях онтогенеза эндотелиальная NO система, по-видимому, не является достаточно совершенной, о чем свидетельствует низкий уровень базального синтеза/высвобождения NO. В зрелом возрасте наступает увеличение NO-опосредуемых вазодилататорных влияний и снижение вазоконстрикторных. При старении, напротив, происходит усиление сократительных реакций и ослабление вазодилататорных. Причиной этого являются изменения, затрагивающие как рецепторный аппарат клетки, так и эндотелиальные внутриклеточные механизмы регуляции, в частности, синтез/высвобождение NO. Возрастные особенности -адренергических механизмов, по-видимому, в первую очередь определяются снижением чувствительности и/или плотности -адренергических рецепторов, активности аденилатциклазы и синтеза цАМФ. Модифицирующее влияние эндотелия на эти реакции во всех возрастных группах одинаково. Выявленные возрастные изменения функциональной активности эндотелиального NO, безусловно, снижают адаптационные возможности сосудистой системы и организма в целом и способствуют возникновению предпатологических и патологических состояний.
Литература

1.	L u s c h e r  T. F., V a n h o u t t e  P. M.  The endothelium: modulator of cardiovascular function - CRS Press. Boca Raton, Florida. USA. 1990. P. 1–228.
2.	M o n c a d a  S., H a l m e r  R. M. J., H i g g s  E. A. // J. Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43. P. 109–142.
3.	G r i e n d l i n g  K. K., A l e x a n d e r  R. W. // FASEB J. 1996. Vol. 10. P. 283–292.
4.	V a n  d e r  L o o  B., L a b u g g e r  R., S k e p p e r  J. N., B a c h s h m i d  M. et al. // J. Exp. Med. 2000. Vol. 192, N 12. P. 1713–1743.
5.	К о л ь т о в е р  В. К.  // Успехи геронтoлогии. 1998. № 2. С. 37-42.
6.	G r y g l e w s k i  R. J., P a l m e r  R. M., M o n c a d a  S. // Nature. 1986. Vol. 320. P. 454–456.
7.	Л о б а н о к  Л. М, С о л о в ь ё в а  Н. Г. // Весцi НАН Беларусi. Серыя мед.-бiял. навук. 2001. № 2. С. 10–16.
8.	 G u i m a r a e s  S., M o u r a  D. // Pharmacol. Rev. 2001. Vol. 53. P. 319–356. 
9.	 Ф р о л ь с к и с  В. В., Б е з р у к о в  В. В., К у л ь ч и ц к и й  О. К. Старение и экспериментальная возрастная патология сердечно-сосудистой системы. Киев, 1994.
10.	 Ф р о л ь к и с  И. В. // Демографические, физиологические и биохимические аспекты старения. Минск, 1976. С. 145–150.
11.	 С о л о в ь ё в а  Н. Г., Л о б а н о к  Л. М. // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования (Труды республиканской научно-практической конференции, 16-17 ноября 2000). Витебск, 2000. С. 94–98.
12.	 С о л о в ь ё в а  Н. Г., Л у к ш а  Л. С. // Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности / Под ред. В.Н. Гурина, В.А. Кульчицкого. Минск, 1998. С. 150–152.
13.	 F u r c h g o t t  R. F., Z a w a d z k i  J. V. // Nature. 1980. Vol. 29. P. 373–376.
14.	 T o p o u z i s  S., S c h o t t  C., S t o c l e t  J. C. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. Vol. 18, N 5. P. 670–678. 
15.	 I g n a r r o  L. J. // FASEB J. 1989. Vol. 3. P. 31–36.
16.	 F a r h a t  M. Y., L a v i g n e  M. C., R a m w e l l  P. W. // FASEB J. 1996. Vol. 10. P. 615–624.
17.	 G i l l i g a n  D. M., B a d a r  R. N., P a n z a  J. A., Q u y y u m i  A. A. et al. // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 786–791. 
18.	 C h a l l a  S., N a d a u  M., P h i l i p p  T., B a t t  F. et al. // J. Heart and Circ. Physiol. 1997. Vol. 273, N 4. P. H1941–1948.
19.	 К о п ы л о в а  Г. В. // Тез. 9-го Междунар. конгр. геронтологов, 2-7 июля 1972. Киев, 1972. Т. 3. С. 131–136.
20.	 B r a w l e y  L., S h a w  A. M., M a c D o n a l d  A. // Eur. J. Pharmacol. 2000. Vol. 398. P. 285–296.
21.	 G r a y  D. W., M a r s h a l l  I. // Br. J. Pharmacol. 1992. Vol. 107. P. 684–690.
22.	 F e r r o  A., Q u e e n  L. R., P r i e s t  R. M., X u  J. M. et al. // Br. J. Pharmacol. 1999. Vol. 126. P. 1872–1880.
23.	 G r a c e  G. C., M a c D o n a l d  P. S., D u s t i n g  G. J. // Eur. J. Pharmacol. 1988. Vol. 148. P. 17–24.
24.	 I r a n a m i  H., H a t a n o  Y., T s u k i y a m a  Y., M a e d a  H. et al. // Anesthesiology. 1996. Vol. 85. P. 1129–1138.
25.	 K a z a n i e t z  M. G., E n e r o  M. A. // Eur. J. Pharmacol. 1991. Vol. 198. P. 177–181.
26.	 V a n  d e r  Z u p p  A., K a n g  K-B., M a j e w s k i  H. // Eur. J. Pharmacol. 2000. Vol. 397. P. 129–138. 
27.	 K u n g  C. F., L u s h e r  T. F. // Hypertension. 1995. Vol. 25. P. 194–200. 
28.	 B o r k o w s k i  K. R., G r o s s  R., S c h n e i d e r  H. // J. Auton. Pharmacol. 1992. Vol. 12. P. 389–401. 

УДК 591.139   Л о б а н о к  Л. М., С о л о в ь Ё в а  Н. Г.  Роль  эндотелия в регуляции  сосудистых  реакций на стимуляцию  адренергических рецепторов: возрастные аспекты. Весцi НАН Беларусi. Сер. мед.-бiял. навук. 2002. № 4. С. 17-23.
Исследования выполнены на белых крысах-самках трех возрастных групп: молодых, зрелых и старых. Изучена роль эндотелия в констрикторных эффектах норадреналина (НА) и фенилэфрина (ФЭ) и дилататорных эффектах изопротеренола (ИЗО) на изолированных кольцевых сегментах аорты. Установлено, что у зрелых крыс по сравнению с молодыми релаксирующие влияния эндотелия более выражены, причем за счет базального синтеза/высвобождения NO, а не рецептор-стимулируемого: величина ингибирующего влияния эндотелия на сократительные реакции аорты у зрелых крыс при концентрации 510-7 моль/л НА была выше таковой у молодых животных на 38%, тогда как при концентрации 510-9 моль/л – только на 9%. Старение, напротив, приводит к угнетению NO-опосредованных дилататорных влияний эндотелия на сократительные реакции при стимуляции -адренергических структур НА и ФЭ. Значительный вклад эндотелий вносит и в модификацию сосудистых реакций, вызванных активацией -адренергических рецепторов: деэндотелизация приводила к существенному уменьшению расслабления препаратов аорты молодых, зрелых и старых животных. Возраст не оказывает значительного влияния на NO-зависимую компоненту ИЗО-стимулируемого расслабления: модифицирующее влияние эндотелия на величины вазодилататорных реакций аорты во всех возрастных группах было одинаково. Ослабление вазорелаксации, отмечаемое при старении организма, по-видимому, связано со снижением чувствительности и/или плотности  -адренергических рецепторов, активности аденилатциклазы и синтеза цАМФ. Выявленные возрастные изменения функциональной активности эндотелиального NO снижают адаптационные возможности сосудистой системы и организма в целом и способствуют возникновению предпатологических и патологических состояний.
Таб. 1. Рис. 3. Библ. – 28 назв.

Л. М. Лобанок, Н. Г. СоловьЁва
Роль эндотелия в регуляции сосудистых реакций на стимуляцию адренергических рецепторов:                      возрастные аспекты
Институт радиобиологии НАН Беларуси, Минск

Резюме
Изучена роль эндотелия в регуляции сосудистых реакций при стимуляции - и -адренергических рецепторов в различные возрастные периоды. Установлено, что в молодом возрасте эндотелиальная NO-система не является достаточно совершенной: рецептор-стимулируемый и базальный синтез/высвобождение NO находятся на более низком уровне, чем в зрелом. При возрастном развитии происходит увеличение ингибирующих влияний эндотелия на вазоконстрикторные реакции ГМК при стимуляции -адренергических рецепторов. Старение сопровождается изменениями рецепторного аппарата сосудистых клеток и ослаблением NO-опосредованных  эндотелиальных влияний на -адренергические механизмы регуляции сосудистого тонуса, в то время как модифицирующие влияния эндотелия на релаксацию вызванную стимуляцией -адренергических рецепторов, не изменяются с возрастом.

l. m. lоbаnоk, N. G. sоlоvyеvа 
The ROLE of endothelium in regulation of vascular REACTIONS ON stimulation of adrenergic receptors: AGE ASPECTS
Institute of Radiobiology, National Academy of Sciences, Minsk, Belarus

Summary
It is investigated the role of endothelium in regulation of vascular reactions with stimulation of - and -adrenergic receptors and its modifying influences in various age periods. It is established that in young age the NO-system of endothelium is not enough accomplished: receptor-stimulating and basal synthesis/derivation of NO are at a lower level than in mature age. With age development the increase of inhibitory influences of the endothelium on vasoconstrictor reactions of VMC takes place with stimulation of -adrenergic receptors. The aging is accompanied by changes of the receptor device of vascular crates and easing of NO-mediated influences of the endothelium on -adrenergic mechanisms of regulation of vascular tone, while the modifying influences of endothelium on -adrenergic relaxation do not depend on stages of ontogenetic development.